Mimo że już jesienią 1941 r. prace budowlane na Majdanku wykonywali zarówno jeńcy żydowscy z obozu pracy przy ulicy Lipowej w Lublinie, jak i Żydzi lubelscy, to nie byli oni jednak jego więźniami. Dopiero fiasko planów zakładających wykorzystanie w nim masowo do pracy jeńców radzieckich sprawiło, że od grudnia 1941 r. do stycznia 1942 r. uwięziono w KL Lublin kilkuset Żydów z Lublina i okolicznych miejscowości. Gdy od końca marca 1942 r. zaczęły przybywać do obozu duże transporty żydowskie, przy życiu pozostała jedynie niewielka grupa jeńców radzieckich i więźniów funkcyjnych. Napływ ten trwał z różnym natężeniem do wiosny 1944 r.

Choć masowe deportacje Żydów na Lubelszczyznę – jako pokłosie konferencji w Wannsee – rozpoczęły się w połowie marca, co zsynchronizowano z początkiem ludobójczej operacji pod kryptonimem „Einsatz Reinhardt”, to pierwsze transporty z Protektoratu Czech i Moraw oraz Rzeszy skierowano do Izbicy, wyznaczonej na jedno z tzw. gett tranzytowych. Z kolei na mocy ustaleń pomiędzy władzami niemieckimi a rządem satelickiej Słowacji pod koniec miesiąca rozpoczęto deportacje tamtejszych Żydów, spośród których do początku kwietnia poprzez obozy zbiorcze (Žilina, Sereď, Nováky) trafiło na Majdanek około 4,5 tys. mężczyzn. Był to początek masowego napływu do obozu Żydów, którzy od tego momentu niemal nieprzerwanie do listopada 1943 r. stanowili najliczniejszą grupę więźniów. Wkrótce zaczęto przywozić tu także Żydów czeskich z getta zbiorczego w Terezinie, jak i Żydów austriackich i niemieckich. Do utworzenia jesienią 1942 r. pola kobiecego KL Lublin pełnił wyłącznie rolę obozu męskiego. Napływające do tego czasu do Lublina transporty z rodzinami poddawano selekcjom na rampie pobliskiego obozu Flugplatz, zlokalizowanego na terenie byłych zakładów lotniczych przy ulicy Wrońskiej. Stamtąd niewielkie grupy liczące od kilkudziesięciu do kilkuset uznanych za „zdolnych do pracy” mężczyzn odsyłano na Majdanek. Pozostałe osoby – w tym kobiety z dziećmi – wywożono do gett tranzytowych, tym.in. wspomnianej wcześniej Izbicy, ale także Piask czy Rejowca, z których już wcześniej część Żydów polskich wysłano do obozów zagłady. Od początku czerwca 1942 r. większość z nich kierowano bezpośrednio do obozu w Sobiborze. 12 czerwca selekcją objęto jedyny transport wysłany z Pragi, który zorganizowano w odwecie za zamach, którego dokonali czechosłowaccy komandosi na szefa Głównego Urzędu Bezpieczeństwa Rzeszy, a zarazem zastępcę protektora Czech i Moraw, Reinharda Heydricha. Do połowy miesiąca, gdy wskutek przygotowań do ofensywy na froncie wschodnim wstrzymano deportacje na Lubelszczyznę, przywieziono tu blisko 80 tys. Żydów spoza Generalnego Gubernatorstwa (GG), z których 10 tys. uwięziono w KL Lublin, w tym około 7600 Żydów słowackich. Niewielkie grupy Żydów zagranicznych dotarły na Majdanek także jesienią 1942 r. i wiosną 1943 r. wraz z polskimi Żydami z Lubelszczyzny. Z kolei od lutego do marca 1943 r. trafili do obozu nieliczni Żydzi, w tym holenderscy i francuscy, wyselekcjonowani na rampie w Sobiborze.

Masowe transporty Żydów polskich zaczęły przybywać do KL Lublin od 20 kwietnia 1942 r., gdy przypędzono tu około 3 tys. Żydów lubelskich z getta na Majdanie Tatarskim, którzy przetrwali wcześniejsze „wysiedlenie” z getta na Podzamczu do obozu zagłady w Bełżcu. Po selekcji na Majdanku pozostawiono jedynie niewielką grupę mężczyzn, zaś pozostałe ofiary zamordowano w pobliskim lesie krępieckim. Wkrótce do KL Lublin trafiło także kilka tysięcy Żydów z powiatów biłgorajskiego, krasnostawskiego i lubelskiego. Selekcji dokonywano już podczas „wysiedleń”, przy czym tę metodę stosowano również w trakcie jesiennych deportacji. Jednym z transportów w połowie maja przywieziono do obozu kilkuset mężczyzn z Bełżyc i Chodla, a ich miejsce zajęło około tysiąca Żydów niemieckich z Turyngii.

19 lipca 1942 r. Himmler nakazał, aby eksterminację ludności żydowskiej w GG zakończyć do 31 grudnia tego roku. Przy życiu mieli pozostać jedynie niezbędni robotnicy, których zamierzano umieścić w kilku „obozach zbiorczych”. Jednym z nich miał się stać KL Lublin. Pomiędzy sierpniem a wrześniem, zanim wznowiono jesienne deportacje z Lubelszczyzny na Majdanek, do obozu przywieziono ponad 3 tys. mężczyzn z getta warszawskiego. Był to jednak zaledwie ułamek spośród około 300 tys. tamtejszych Żydów wywiezionych do obozu zagłady w Treblince podczas tzw. Wielkiej Akcji. Z kolei od października do listopada trafiło do KL Lublin kilka tysięcy Żydów z powiatów krasnostawskiego, lubelskiego i radzyńskiego, wśród których były także kobiety. Deportacje te zakończyło przypędzenie do obozu około 3 tys. Żydów ze zlikwidowanego getta na Majdanie Tatarskim. Większość z nich zarejestrowano jako więźniów, zaś kilkaset osób uznanych za „niezdolne do pracy” zamordowano w działających od niedawna komorach gazowych. Jeszcze na przełomie listopada i grudnia 1942 r. sprowadzono przeszło tysiąc Żydów z innych obozów i placówek pracy w Lublinie, spośród których część po rejestracji odesłano do macierzystych miejsc skoszarowania. Niebawem ponownie wstrzymano deportacje, lecz do tego czasu wymordowano już większość Żydów w GG, zaś pozostali przy życiu przebywali w obozach i nielicznych gettach.

Największy napływ Żydów na Majdanek przypadał na okres od końca kwietnia do początku września 1943 r. Deportowano tu wówczas kilkadziesiąt tysięcy osób z likwidowanych gett warszawskiego, białostockiego i ostatnich skupisk na Lubelszczyźnie. Tysiące Żydów warszawskich trafiło w tym czasie także do obozów pracy w Poniatowej i Trawnikach, zaś białostockich wysyłano również via Flugplatz do obozów w dystrykcie radomskim. Koncentracja Żydów na Lubelszczyźnie miała związek z rozbudową potencjału gospodarczego SS, za co odpowiadała utworzona kilka miesięcy wcześniej spółka Ostindustrie („Przemysł Wschodni Sp. z o.o.”), w skrócie Osti.

W połowie maja w obozie przebywało 17 527 żydowskich kobiet i mężczyzn, co stanowiło najwyższą ich liczbę w historii Majdanka. Jednym z ocalałych, mimo odniesionej rany, był członek Ha Szomer Ha-cair i Żydowskiej Organizacji Bojowej (ŻOB) Israel Gutman – po wojnie wybitny historyk Zagłady, którego kilka tygodni później wywieziono do KL Auschwitz. Jego los podzieliło część Żydów, zaś tych co pozostali na Majdanku, podobnie jak niemal wszystkich z innych lubelskich obozów, zamordowano w masowej egzekucji 3 listopada 1943 r., opatrzonej kryptonimem „Erntefest” („Dożynki”). Większość spośród około 18 tys. jej ofiar stanowili Żydzi polscy, w tym głównie warszawscy i białostoccy, choć byli wśród nich także zagraniczni. Mord ten tymczasowo przetrwało jedynie około 600 żydowskich kobiet i mężczyzn. Spowodował on zarazem całkowitą zmianę struktury więźniarskiej, w której dominować zaczęli Polacy.

Ostatnie niewielkie transporty żydowskie przybywały na Majdanek od połowy grudnia 1943 r. do początku czerwca 1944 r. zarówno z KL Auschwitz, jak i obozów pracy w dystryktach radomskim i lubelskim. W tym czasie trafiły tu zarówno całe rodziny z dziećmi, jak i kilkadziesiąt kobiet ocalałych z akcji „Erntefest” w Trawnikach. Niezwłocznie po przybyciu uśmiercono wyłącznie członków Sonderkommando z KL Auschwitz. Wskutek trwającej od marca do lipca 1944 r. ewakuacji KL Lublin pozostałych przy życiu Żydów, w tym większość ocalałych z akcji „Erntefest”, wywieziono do innych obozów.

Przez cały okres działania Majdanka przeszło przez niego nie mniej niż 74 tys. Żydów, w tym głównie polskich, spośród których co najmniej 59 tys. zmarło lub zamordowano. Pozostali trafili do innych obozów, lecz końca wojny doczekali tylko nieliczni z nich.