W pierwszym okresie istnienia obozu większość osadzonych stanowili jeńcy sowieccy wykorzystywani jako siła robocza. Masowo ginęli na skutek prymitywnych warunków bytowych, chorób oraz brutalnego traktowania. Od końca 1941 r. z obozów w Rzeszy zaczęto przywozić tu więźniów różnych narodowości (m.in. Polaków, Niemców, Czechów), następnie Żydów oraz Polaków z Lublina i okolic.
Od wiosny 1942 r. na Majdanek kierowano liczne transporty Żydów, głównie ze Słowacji, ale także z Protektoratu Czech i Moraw, Niemiec oraz Żydów polskich z Lubelszczyzny. Dla Niemców KL Lublin stał się miejscem realizacji nazistowskiego planu fizycznej likwidacji Żydów, początkowo przez wyniszczające warunki i pracę ponad siły, później także poprzez masowe uśmiercanie. W tym czasie w obozie osadzano karnie Polaków – zakładników aresztowanych za sabotaż zarządzeń okupanta, najczęściej niewywiązywanie się z dostaw obowiązkowych kontyngentów, oraz w odwet za działalność partyzancką.
